DMF（药用原辅材料登记备案）是一种旨在加强药品生产、质量及监管的管理模式，在欧美等发达国家已被广泛使用。随着国家对药品生产、经营环节监管的逐步规范，我国对药用原辅材料一直采用的注册审批制度已经越来越不适应医药产业发展的需要，对原辅材料注册审批制度进行不断改进和完善也就成为必然。
近日，国家食品药品监督管理局发布的《药用原辅材料备案管理规定（征求意见稿）》（简称征求意见稿）呈现在业内面前，这份酝酿已久的药用辅料DMF管理制度随之引起了广泛关注。本文中有关业内专家，药品生产企业、药用原辅料生产企业的相关负责人，对该制度对行业未来发展的影响及企业最关心的问题等进行了探讨，希望能为我国DMF制度的推进助力。
政策为药品安全护航
国家药监部门从2002年起就开始探讨药用原辅料备案制度，并成立了由各方组成的起草小组，深入研究其相关技术问题。日前，《药用原辅材料备案管理规定》终于公布了征求意见稿，这对于药用原辅料生产企业、药品生产企业以及监管部门而言都是一个利好。
首先，对药用原辅料生产企业而言，备案管理规定在保证企业自身技术秘密不被泄露的前提下，对外保持更高的信息透明度。该药用原辅料信息资源的公开，一方面使更多的使用者了解产品信息，有利于其市场的开发；而且，采取国际通用的原辅料备案制度，有利于我国原辅料的出口，扩大市场份额。另一方面，原辅料的研发人员可以通过公开的备案信息了解到优质原辅料的安全数据或其他信息，改进自己的原辅料质量水平，最终将有利于整个药用原辅料行业的发展。
其次，对药品生产企业即药用原辅料的使用者而言，一方面可以通过该系统快速有效地获取供应商审计所需信息，降低沟通成本，保证信息可靠；另一方面，利用该系统可以为药物研究开发者提供辅料安全用量的事实性数据，促进药物新剂型的开发。
最后，对监管部门而言，该制度可以节约行政监督成本。主要体现在以下方面：第一，在规范原料药、辅料、中药提取物、直接接触药品的包装材料和容器包材的质量监管的同时，减轻了企业和药政管理部门重复申报、重复审查的工作量，并且现场检查的信息也可以从此系统获得，减少沟通成本；第二，备案制度把涉及制剂生产的诸多源头环节看成一个整体，将监管触角延伸到整个药品生产质量链条，明确规定产品质量的第一责任人是制剂企业，并且从选择原辅材料及供应商审计等实际操作层面规定了制剂企业的责任，同时也强调了药用原辅材料生产企业对原辅材料备案资料的真实性等方面的责任，这就使药政部门的管理成本相对降低了。
显然，征求意见稿是各方在认真分析我国药用原辅材料的管理现状和相关的法规要求，论证我国建立药用原辅材料备案的必要性和可能性的基础上起草的，但是在具体实施过程中还有以下问题需要慎重考虑：
首先，备案信息的提交。原料药、直接接触药品的包装材料和容器之前实行注册管理、提交备案信息的问题不大，但是，药用辅料提交备案信息主要存在两个问题，一是药用辅料在整个辅料行业中所占份额并不大，而药用辅料的生产更大程度上依赖化工企业而非专业的药用辅料生产企业，若采取备案制度则其生产及质量控制肯定比目前要严格，这是否会影响药用辅料生产的积极性，尤其是注射用药用辅料的生产呢？第二，新原辅料备案信息的提交，其中安全性数据的要求与之前注册审批要求相比是否更严格，在一定程度上会影响新原辅料研发的成本，影响研发工作的积极性。
其次，备案信息的使用。该规定明确指出产品质量的第一责任人是药品生产企业，对药品生产企业利用备案信息选择原辅材料及供应商审计等实际操作层面规定了相应的责任。但是，部分中小药品生产企业对原辅料生产质量的评审能力不足，将其作为第一责任人是否会影响药品的最终质量呢？
最后，备案信息的管理。一是备案信息的真实性。该规定要求企业提供真实的信息，否则将撤销该备案信息和备案号，5年内不再接受该企业原辅材料的备案。假如该企业所申报的备案产品并非企业主要产品，该处罚是否能有效保证企业提供真实信息？二是备案信息的保密性。根据规定，企业需要提供的原辅材料备案信息应当包括生产过程中使用的起始物料、中间产物、生产工艺、质量指标、检验方法等内容，相应的保密工作如何进行，泄密责任如何划分，也是该规定实施过程中一个重要问题，需要明确落实以提高政府的公信力。
总之，药用原辅材料实施备案制度有利于制药行业的长远发展，但其具体实施还需要细致设计和不断调试，才能发挥该制度最大的效用，为药品安全护航。
且行且完善
药用原辅材料是药物制剂的重要构件，是确定药品的安全、有效、稳定、可控和顺应性的先决条件。当前我国药用原辅材料存在的主要问题是：原料药仿制多，原创少，“过度仿制”带来市场恶性竞争；辅材品种偏少，质量欠稳，规格不全，质控不严和市场监管不力等。
征求意见稿要求：凡是已批准上市药品制剂的原料药、中药提取物、药用辅料、直接接触药品的包装材料和容器的原辅材料都要进行备案。药品原辅料的生产厂商应在药品监督管理部门建立的药用原辅材料备案信息平台上，按照规定提交原辅材料相关信息。同时，药品生产厂家所使用的原辅材料应当与原辅材料备案信息始终保持一致。这有利于进一步厘清药品生产企业和原辅材料生产企业的关系和各自的责任；有利于药品的信息溯源，延伸监管触角，强化监管力度，从而可确保药品研发和生产材料的真实性，保证药品的安全性。同时，可以规范药品生产企业和研究机构的管理，促使医药企业做大做强，提高创新能力和产品质量。
另外，由于历史的原因，中药质量标准不高，质量可控性差，易于低水平仿制，同质化竞争严重，部分企业为了生存铤而走险，采取低限投料、偷工减料、以次充好等手段降低生产成本，造成了严重的药品质量安全隐患。而征求意见稿适用范围仅确定为原料药、中药提取物、辅料、直接接触药品的包装材料和容器，而中药原药材未纳入其中。笔者认为这将不利于规范中药市场的多、散、乱现象，建议将中药原药材纳入此规定，从源头上把好中药质量关，以促进我国中医药产业化规范化发展。
征求意见稿第十三条：原辅材料厂商提交的原辅材料备案信息应当包括生产过程中使用的起始物料、中间产物、生产工艺、质量指标、检验方法等内容。其“生产工艺”一般有一定的保密性，如何做到不泄密，值得斟酌。
第二十七条：药品监督管理部门在监督检查中发现药用原辅材料备案信息弄虚作假的，将撤销该备案信息和备案号，5年内不再接受该企业原辅材料的备案。有关“信息弄虚作假”由谁来断定，是否会给权力寻租留下空间，值得思考。
此外，药用原辅材料备案信息登记是否收费？不少业内人士也担忧以后会不会沦为有关部门创收的工具。诸如此类都应有具体、明确的规定。（作者系中国药科大学教授）
细节上多下功夫 才能达到预期
实施DMF制度，最大的好处就是强化了制剂企业对使用原辅材料的责任，有利于提高辅料生产企业的技术水平，也有利于药用辅料的管理。实行DMF制度后，对一个辅料品种进行DMF备案，需要企业从质量保证体系的建立与运行、生产工艺与设备的验证与维持、质量检验与过程控制等多个层面进行全面梳理并上报，对企业的生产组织和技术保障将起到明显的促进作用。
根据征求意见稿，我国DMF制度的基本框架、管理方式和国际通用模式一致，同样坚持自愿报送、有公开和非公开之分、不进行实质审查和批准、持有者授权使用、变更须更新等原则。管理范围包括药包材、药用辅料等。管理方式是申请人将所有相关资料向药监部门主动登记备案，其中公开部分的信息供制剂企业选择原辅料时使用，非公开部分信息供药监部门在制剂审批和生产企业检查时使用。
长期以来，我国药用辅料缺少专业的生产厂家，大多数是由医药化工、食品加工等企业生产，产品质量、生产工艺、技术水平等相对比较落后。实行DMF制度，对水平高、规模大的药用辅料生产企业是锦上添花，而对那些规模小、水平低、产品技术含量低的企业则是生死考验。DMF制度未来的实施，仅在供应商考察方面对非专业药用辅料生产企业来说，就意味着很高的运营成本，能否过得了这关还很难说，更不用说那些不规范的企业了。
笔者通过对征求意见稿的分析发现，有以下几个问题值得关注:
一、“第二章基本要求中第六条 境内生产的药用原辅材料的备案信息应当由合法的生产企业提交”。其中，合法的生产企业是否需明确是有药品生产许可证的企业？
二、备案管理中也有很多细节问题需进一步明确，如“第二十一条 国家食品药品监督管理局药品审评中心审评药品制剂注册申请时，应将药品制剂使用原辅材料的备案信息作为制剂申报资料的一部分用于审评”。如该制剂品种获批，生产时是否只能用申报时使用的原辅料？
三、“第二十二条 药品制剂研究机构和生产企业应当对选用的药用原辅材料进行充分的研究和验证，同时还应对原辅材料供应商资质和生产质量保证体系审计，形成供应商审计报告。必要时，可直接对原料药的起始物料和中间产物等进行审计”。充分的研究和验证怎样做才规范？
四、“第二十三条 药品监督管理部门对已批准上市的药品制剂进行监督检查时，应当根据备案信息对生产所使用的原辅材料进行溯源检查”。溯源检查怎样做？以前批的老品种是否都要做？全国有十几万个药品文号，都溯源检查的话，工作量何其大。怎样做才科学？这是个很大的系统工程，具体操作中有很多细节需要认真考虑才能达到预期值。
不能为可能出现问题而动摇信心
《药用原辅材料备案管理规定》一旦采取稳步推进的方式逐步落实，必将对我国原辅材料管理制度的规范产生深远的影响。
首先，有利于我国医药产业的发展与国际充分接轨，即有利于促进国内企业的国际化发展和中国原辅材料的出口。
其次，有利于规范企业的生产、经营行为。在原有的注册审批制度下，存在着原辅材料注册信息透明度不够，监管有死角的问题。在征求意见稿中，上报材料按公开、非公开进行“隔离备案”，有利于监管部门的全过程监管、制剂企业的选购与使用，而一旦发生质量纠纷，对生产企业也是有力的保护；备案公开信息可供公众查询以及备案信息可作为药品制剂企业审计和药监部门监督检查的依据的规定，能够有效地增强信息透明度，减少监管死角；更加明确药品制剂生产企业和原辅材料生产企业的关系和各自的责任；更加明确产品质量的第一责任人是制剂企业，并且从如何选择原辅材料及供应商审计等实际操作层面体现了制剂企业的责任。同时也强调了药用原辅材料生产企业对原辅材料备案资料的真实性等方面的责任，更有利于制剂供应链各方分清责任。
再次，有利于提高药用原辅材料生产企业的技术水平，实现药品原辅材料生产企业和药品生产企业的共同规范和发展。对药用原辅材料进行DMF备案，需要企业从质量保证体系的建立与运行、生产工艺与设备的验证与维持、质量检验与过程控制等多个层面进行全面梳理并上报，对企业的生产组织和技术保障显然将起到促进作用。由于技术复杂、投入较大、过程繁琐等原因，辅料生产企业很少进行注册申报，导致注册审批的辅料数量远少于我国已使用的辅料数量。DMF实施后，有利于淘汰一些技术落后、靠钻政策空子生存的企业，实现药品原辅材料生产企业和药品生产企业的共同规范和发展。
最后，有利于辅料企业与监管部门的互动，把监管力量从繁琐的前端审核中解脱出来，在赋予制剂企业法定责任的同时，通过“使用才有效激活”的形式，避免了大量的无价值劳动。
当然，征求意见稿作为借鉴国外先进管理制度而起草的一份指导性文件，它的可操作性还需要在随后的具体实施细则中切实体现。
需要指出的是，在征求意见稿中没有说清楚注册备案双轨的操作问题，没有涉及专利纠纷问题，没有谈及可否全电子提交，没有说明授权引述问题，对于DMF的备案后定期维护、失活、撤销等程序，与国外尚有差距。这就要求在随后的实施细则制定过程中认真听取来自各方面的声音，尤其是倾听作为实施主体的企业的声音。
要切实结合我国医药产业发展尤其是药品及药用原辅材料生产、销售资质的管理状况来制定实施细则，切忌脱离实际，为和国际接轨而接轨。备案制度的完善还需要药品生产企业和原辅材料生产企业的通力协作与配合。作为药品质量第一责任人的制剂企业要从原辅材料供应的源头开始建立符合自己要求的质量保证体系，做好原辅材料生产厂家的审计工作；原辅材料生产厂家应采取一切积极必要的措施，确保备案信息的真实性和时效性。
总之，完善制度是一个循序渐进的过程，需要来自监管部门和生产企业等各方面的细心呵护和持续努力，实施过程中出现的一些问题应该作为持续改进的动力，而不是信心动摇的借口。
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