进入新世纪的第10个年头，也是我国全面启动和参与国际基因组计划的十年，为了解码生命和肿瘤的奥秘，为了肿瘤患者不再经受治疗不当或过度治疗，在国家863重大项目的支持下，我国肿瘤和基因组领域的科学家携手启动了肿瘤基因组研究项目并积极参与国际合作。这项研究工作不仅将基因组的研究推向纵深，也将肿瘤研究推向了一个新的转折点，可以预测，这项研究的进展对肿瘤生物学的研究和个体化防治临床实践的影响是深远的。
　　到目前为止，人类对肿瘤发生机制的认识可归纳为几个基本假说，基因突变、染色体易位、表观遗传修饰和干细胞起源。其中基因点突变、缺失、扩增的变化已得到比较多的实验证据。但是这些研究结论是建立在对少数基因分析的基础上，因此，我们靠现有的知识不能真正揭示基因变异与肿瘤的关系，肿瘤生物学研究也是长期处于信息收集和知识积累阶段，盲人摸象的历史和现实不断重演。以往的研究多集中于肿瘤相关的某一个基因的突变，为肿瘤的起源及其发展进程提供了一定的线索；然而到目前为止，仅有一小部分的基因变异得到证实，获得的知识非常有限。而那些在肿瘤发生发展过程中起到关键性作用的基因变化还不清楚。因此，要回答基因突变与肿瘤生物学特性的关系这一科学问题，首先需要揭示全部基因变异的规律。
　　人类基因组计划、生物芯片、新型测序技术以及生物信息学分析方法的快速发展使肿瘤全基因组研究成为可能，使肿瘤研究进入了一个新的时代。随着新型测序技术及分析方法的不断突破，目前全基因组序列分析的成本已远远低于十年前。1万美元、1千美元甚至1百美元测序的梦想有望成为现实。特别是我国在这一领域经过十年的拼搏已进入世界先进行列。
　　国际肿瘤基因组协作计划启动的目的就是要为全面解析肿瘤生物学提供基础，对人类常见的高发肿瘤进行全基因组变异分析。基于新型测序技术的发展为实现这一目标提供了可能。国际肿瘤基因组协作组(ICGC)已完成了大量的项目启动的准备工作。目前确定的目标在于阐明人类常见肿瘤基因组的变异，并期待ICGC成员通力合作，能够取得实质性的进展。ICGC的首要目标，即针对全球范围内具有重要临床和社会意义的肿瘤开展工作。拟选择人类50种常见肿瘤(包括亚型)，每种肿瘤需要500例生物样本和配套的临床资料。希望不同地区、不同研究机构获得的研究数据能够共享，以促进肿瘤发病机制和早期防治研究工作的发展。
　　为了更好地集成我国肿瘤生物医学和基因组学领域的资源、人才和技术的优势，能够及时启动我国肿瘤基因组学研究计划并参与国际合作，在科技部高技术发展计划(863)等重大研究项目的资助下，我国从事基因组和肿瘤学的科学家借助参与ICGC合作研究之际，组建了“中国肿瘤基因组研究协作组(CCGC)”，进一步团结和调动中国肿瘤和基因组学领域科学家共同探索肿瘤奥秘的积极性，规范临床研究队列的建立、生物样本采集、分析技术标准化和规模化以及医学伦理等问题，对全面提升研究数据的质量和学术水平具有特别的现实意义。
　　根据ICGC规定每种肿瘤需要测定500例样本，首先从肿瘤相关突变和基因拷贝数变化CNV、表观遗传和转录组水平几个方面开展工作。CCGC初步确定将选择我国常见的高发或特发肿瘤(胃癌、肝癌、食管癌、鼻咽癌、肺癌、白血病、大肠癌、脑胶质瘤、肾癌、甲状腺癌、乳腺癌和胰腺癌)为研究对象开展研究工作并通过集成资源、技术和人才的优势参与国际合作研究。CCGC组成了与ICGC一致的科学技术委员会和专业化工作小组，包括肿瘤学、病理学、基因组学、生物信息学以及医学伦理学的人员组成。CCGC项目实施中应按ICGC制定的技术标准、规范及规则开展工作，协调和处理好各种利益关系，保证国际和国内的协调一致。
　　已有事实表明，现代肿瘤研究是以规范化诊治的多中心临床队列建立为基础；以获得高质量肿瘤样本和系统临床随访资料为核心。这两项已成为国际生物医药领域竞争的决定性因素。肿瘤的发生发展受多因素、多基因和信号通路网络调控的共同作用，以往的研究往往集中在单个基因或蛋白的研究，获得的知识非常有限。特别是由于多数研究工作的资料缺乏系统性，多数研究资料来源于细胞系、模式生物或单项指标，导致实验室的研究结果与临床肿瘤的实际相差甚远，难以实现指导临床诊治的应用目的。因此，肿瘤基因组计划，首先拟选择人类常见肿瘤(包括亚型)，从肿瘤基因组变异、表观遗传、转录组和蛋白质组学水平开展工作。通过这一研究首先在基因组学水平阐明其规律，实现基因组学与肿瘤生物学的整合与统一，为肿瘤分子标志谱鉴定提供基本素材，这项研究对肿瘤生物学研究的影响是深远的。
　　目前，整合医学和转化研究已成为现代肿瘤防治领域发展的一个新的方向，整合医学强调预防性治疗、个体化治疗和替代性治疗的统一。肿瘤已被认为是全身代谢障碍的局部表现，因此，临床上对肿瘤的治疗，应针对机体的状况和肿瘤的生物学特性，肿瘤的预防应考虑机体遗传与环境因素的交互作用。如何实现上述目标的一个关键问题是解析决定肿瘤发病的先决条件和必备条件的关系。环境致病因素可能只是致病的先决条件而不一定是必备条件，而致病的必备条件的基础是机体的遗传变异。因此，认识疾病的规律需要从基因组入手，全面揭示基因转录、翻译、调控和代谢与生物学行为的关系。肿瘤全基因组变异分析不仅是转录和蛋白质组学研究的基础，也是未来整合医学发展的必备条件。
　　目前，对恶性肿瘤的分期、分型、分级、预后判断和治疗主要是根据临床体征、影像和病理学检查的结果。但这些指标尚不能充分反映肿瘤确切的生物学行为，难以准确判断患者的病情和预后。特别是大量的分期、分型、分级相同的肿瘤患者，治疗效果和预后有着显著的不同。因此，建立和发展科学合理的个体化诊疗策略、方案和技术是实现肿瘤早期预防、早期诊断和早期治疗的关键问题。
　　实现上述目标的核心是系统全面揭示肿瘤发生发展规律和发展先进的诊疗方法。这项艰巨的工作与解码生命的奥秘一样，首先要在基因组学水平阐明其规律，实现基因组学与肿瘤生物学的整合与统一，这也是肿瘤生物学研究的基础和转折点。从“国际肿瘤基因组学计划”设想的提出和目前取得的进展已充分表明这一计划的实施对推动肿瘤生物学研究和分子分型与个体化诊疗具有划时代的重要意义。在过去数十年的研究中，由于技术条件的限制，人类对肿瘤是由于体内多种特定基因发生突变累积而产生的科学假说停留在实验室和论文中，而30年肿瘤诊疗的进展难以满足社会发展和人类生活的需求。
　　根据目前已有的知识，实现肿瘤早期诊断和提高疗效的关键在于建立和发展科学合理的个体化诊疗策略、方案和技术；因此需要在分子水平上全面地揭示肿瘤发生发展规律。进一步利用这一研究成果，鉴定和优化用于指导个体化诊疗的分子标志谱/物，建立和发展肿瘤分子分型的技术体系，通过多中心、大样本临床验证和评价，实现对肿瘤生物学行为的分子分型和预后判断，采取有目的性的治疗措施，实现靶向治疗，最终达到提高治愈率、改善生活质量和生存率的目的。而实现这一目标的前提是在于从全基因组学水平上阐明肿瘤基因变异的规律，这不仅是分子医学、肿瘤系统生物学发展的基础，也是未来医药科学发展的蓝图。
　　◎吕有勇　北京大学临床肿瘤学院博士生导师、北京肿瘤分子生物学实验室主任

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