从朝中的派别体系上看，薛国观属于公开与东林党人对着干的那一类人。也正因为他敢于公开同东林对着干，才受到温体仁的推荐，得到崇祯帝的赏识。东林党人对于有这样一个对立面的首辅当国当然很不能满意，受到连带，复社中人也感到非常压抑。这种压抑有时候是很实际的。复社中的大活动家，张溥的得意弟子吴昌时得中进士后任行人司行人，历俸年满应考选升职。吴昌时以复社干将的身分交结各方面的重要朝臣，同曹化淳等亲东林派的大太监也往来密切，本来想要得到一个给事中的位置。他为此还特地拜访过薛国观，希望薛国观能高抬贵手，让自己得到一个好的职务。薛国观表面上很好说话，一口答应下来，实际上却对复社人士丝毫不留情面。考选结果，吴昌时只被任命了一个没有什么实权的礼部主事。吴昌时为此恨得咬牙切齿，复社中其他人也痛感不把薛国观搞掉，换上一个自己人充任首辅，政治前途将永远黑暗。
正值薛国观为了武清侯李国瑞捐助国库和皇五子夭折的事失去了崇祯帝的欢心，地位岌岌可危，吴昌时等人就在朝中策动了一个不大不小的倒薛运动。以复社成员为主进行的这次活动同以往东林党人在朝中的行事不同，东林以正直自诩，就是在攻击政敌的时候大体也是直来直去地公然上疏甚至在御前当面指斥，而吴昌时却宁愿走阴柔的路数。吴昌时竭力同宫中太监和东厂首领结交，说了许多好话，送了许多厚礼，然后嘱托宫内太监和东厂人员在皇帝面前不断透露不利于薛国观的消息。
东厂本来就对薛国观很不感兴趣，因为有一次崇祯帝在召对时问起朝臣贪污的情况，薛国观曾对崇祯帝说：“如果东厂、锦衣卫的主管得力，朝臣们怎么敢如此妄为？”站在一旁的总督东厂太监王德化当时吓得出了一身冷汗，把衣服都湿透了。崇祯帝并没有为此追究东厂的主管，东厂却从此记下了薛国观的仇，总想寻机进行报复。
有了皇家特务机构的配合，复社倒薛的活动进行得十分顺利。东厂先是密报：前两年因贪污案被抓进监狱的原任大理寺丞史×（上範下土）为了免受严惩，曾运送大批资财进京，放在薛国观家中，一部分送给薛国观本人，一部分求他分送有关人员。但史×（上範下土）的案子一直拖着没有了结，他就在狱中死了，那笔钱财就全被薛国观吞没。不久后东厂又报告说：丁忧在家的刑部侍郎蔡奕琛辇金入都行贿薛国观，结党营私。薛国观在明末官僚中其实还是比较清廉的，这两个报告所说的情况相当可疑。
崇祯帝还记得薛国观确实曾为史×（上範下土）开脱过罪责，也极力说过蔡奕琛的好话，正好同密报中的情况对上号。他从来不能原谅朝臣的贪贿与结党，对于首辅的这些所作所为更是气恼异常，再加上爱子夭逝那笔旧账，他终于不能再容忍薛国观呆在自己身边充任首辅了。崇祯13年（1640）六月，他为了内阁一次技术性的失误发出上谕说：“辅臣薛国观大负委任，命五府、六部、都察院、通政使司、大理寺堂上官，六科、十三道掌印官看议具奏。”大臣和科道官员们一时摸不清头脑，不知道皇帝到底对薛国观是个什么态度，只是议了一个模棱两可的处理意见。唯有刑科给事中袁恺在吴昌时的指点下，没有在会议疏上具名，而是另上了一疏，指责吏部尚书傅永淳徇私袒护，却没有说清楚袒护些什么。崇祯帝很讨厌朝臣们的圆滑，把袁恺的奏本掼到地上说：“这叫什么纠疏！”也懒得再同大臣们绕圈子，直接下令让薛国观退休离职回家了。
薛国观虽然退出了政治舞台，但复社中人、东厂太监和崇祯帝本人都没有就此善罢甘休，还要抓住这只落水狗痛打不放。东厂的番役加紧对薛国观的侦察，发现薛的亲信内阁中书王陛彦仍然同他往来密切。他们还向崇祯帝汇报说，薛国观出都时带走的银钱装载了满满一列车队。崇祯帝为了敲诈皇亲国戚，把一个宝贝儿子也赔上了，听说薛国观居然富可敌国，不由得怒从心头起，恶向胆边生，立即下令把王陛彦抓起来严刑拷问。东厂的审讯本领是第一流的，很快就得到了详实的口供，招出薛国观贪污纳贿事件多起，牵连到的大臣小臣包括现任吏部尚书傅永淳、吏部侍郎林栋隆、左副都御史叶有声、通政使李梦辰、原任刑部侍郎蔡奕琛，以及刑部主事朱永佑等11人，他们分别被革职或是逮捕问罪。这些人都是同东林党人对立的，因而不难看出复社人士在其中所起的作用。
薛国观的案件中其实有许多疑点，王陛彦在严刑之下也还是招不清楚。到了十月，案子未结，崇祯帝突然下了一道特旨：“王陛彦着即会官斩决。”由皇帝亲自裁决判处死刑，这在几百年中都是没有过先例的，但皇帝是金口玉言，刑部只能会同有关部门执行。紧接着，又有旨将薛国观逮至京师提问。对于一个卸职的首辅来说，这在明代是极少有过的严厉处治。薛国观是山西韩城人，接到凶讯后故意拖延了很久，希望皇帝的怒气能渐渐消了，但最后还是不得不跟着押解的缇骑上路，不知道到底会有什么样的大祸降临到自己的头上。
复社在倒薛事件中所起的作用，尽管比较隐晦，还是在朝野中传说开了。东林一脉为之额手相庆，东林的反对派则恨恨不已。复社既然已经深入到政治斗争的核心，也就一不作二不休，进一步要推上一个自己的代表出任首辅。远在太仓的张溥和他的助手们经过仔细研究之后，觉得最合适的人选还是原先作过首辅的周延儒。
周延儒在东林党中本来有不少朋友，只是为了那次会推没有入选，才与温体仁联起手来同东林党人撕破了脸。后来他自己也受温体仁排挤，为了利害相关，也站在了反对温体仁而与东林党人比较一致的立场。他几年休闲，住在家乡宜兴，左邻右舍尽是东林巨魁，交往过从也很不少。表面看来，大家已经尽去前嫌，重新成了好朋友。复社中决策层以为，全力推举周延儒，既可以使之成为自己的政治代言人，又不会引起反对派太大的警觉，而且由于周延儒的资历不同寻常，一入阁必任首辅，比起其他人来少了许多麻烦。
决策已定，复社人士们就四出活动，不但找到了在朝在野的东林骨干如钱谦益、侯恂等人，而且还找了著名的阉党人物冯铨和阮大铖。要运动出一位首辅出山，是一个很不小的工程，既需要人事方面的通畅，又需要使用大笔资金。在筹集资金方面，复社采取了招股的办法，一股一万两，待到事情成功后分别给予回报。钱谦益为了复出，侯恂为了脱罪，冯铨和阮大铖不敢奢望再出山做官，但想举荐自己的好朋友在朝中作代理人，都各认了一股。加上其他方面七凑八凑，最后凑齐了6万两活动经费，全部运到京里行贿。这笔在当时接近天文数字的资金当然起了极大的作用。在人事方面，主要靠吴昌时在京城活动。张溥把全部计划和给京中要人的七封求援信交给干练仆人王成送到北京，为了机密起见，信件先让王成背诵熟了，再剪成指甲大小的碎片，渗杂在一床破棉絮里，到吴昌时在京城的寓所里再用蓑衣裱法重新裱贴起来，送给受信人。
吴昌时因为同太监们关系密切，对宫中情况十分了解，也颇能在无形之中对崇祯帝施加影响，号称是“一时手操朝柄，呼吸通于帝座”；因为刚刚铲除过一个堂堂首辅，公卿臣僚们也不敢不对其另眼相看。加上有6万两银子作后盾，在一番活动之后，竟然真的凑效。崇祯帝不知从什么时候起，开始思念起当年的首辅，朝臣们也似乎在无意中常常提到周延儒的忠诚与精干。到了崇祯14年（1641）二月，一切都是水到渠成，崇祯帝在国事日益艰难，身边辅佐乏人的情况下，终于“宸纲独断”，决定重新任用几位过去的阁臣，召原任辅臣周延儒、贺逢圣、张至发进京入阁佐理政务。其中张至发大概知道一点其中的内幕，觉得附骥于周延儒颇为无趣，托病没有来京。周延儒和贺逢圣则是受命即发，分别在这年九月来到京城任职。
崇祯帝对于人才的渴望还不仅仅表现在召回故辅这一个方面，这年五月，他又想出一个开设特科以搜罗人才的办法。他对户、兵两部上谕说：“天下之大，人才之盛，难道竟没有明习心计、经理储输，可以既不专事苛剥小民，又能使国用充实的人才吗？难道也没有谋略超群、勇武过人，或是沉识而出奇制胜，或是骁恣而陷阵摧锋，如同古代所谓智将、勇将的人才吗？朕夜卧不宁，旦夕思虑，竟然没有遇到一个这样的人才，或许是求才之术还不完备吧？如今欲特开科目，一是裕国足民科，一是奇谋异勇科，使海内人士有所追求，展示才品。”他还要有关部门制定出切实可行的详细方案。
这虽是崇祯帝的一番苦心，却完全是梦想，即使真有几个如他所说的天才出现，也无法挽回财政的窘迫和军事的接连惨败。何况，哪里有什么天才，在一片混乱的政局中又能有什么招致天才的办法呢？他的空想当然不被朝臣们看好，就拖延了下去，两个特科一直没有真的开设，人才自然也难进入他的彀中。好在就是这个时候，迟迟延延的薛国观终于到京了。积极的网罗人才虽然难有作为，消极的重典惩贪、震慑群臣却是可以做到的。薛国观是七月里进京的，崇祯帝决心对这位首辅大开杀戒，以儆效尤。
在明代历史上，内阁辅臣被杀的只有两个先例，一次是天顺年间的王文，那是因为英宗复辟，需要杀几个大臣使朝廷震悚屈服；另一次是嘉靖年间的夏言，是死在极残忍狠毒刚愎自用的嘉靖皇帝和阴险刻薄的辅臣严嵩手中。两个人后来都被平反翻案了，此后内阁大学士即使犯罪，一般也会得到比较宽大的处理。薛国观鉴于有这样的惯例，加以自觉并没有什么太了不起的罪行，没有想到会被处死。初到京城，他没有被收入监狱，而是被软禁在自己在京的宅邸里，这也使他比较放心。
但到八月初八日这天晚上，他已经睡下了，传旨的锦衣卫官员和武士突然来临。他见到诏使都是穿的红袍，大惊失色，仓惶中找不到自己的便帽，只好把仆人的帽子戴在头上接旨。听到圣旨宣布赐他自尽，他伏在地上已经起不来了，只是昏昏沉沉地念叨着：“是吴昌时杀我，是吴昌时杀我！”后来他神气稍定，听到诏旨中还有抄家籍没一条，又对传诏的人说：“太幸运了，不籍没我，哪会知道我的清贫呢？”然后才无可奈何地在屋梁上吊死了。死后整整两天，崇祯帝才想起下令准其家人收敛，薛国观的尸体也就在屋梁上悬挂了两天。薛国观死后被坐以赃银5万两，抄没了他的家。但只抄出积财600多两，再就是一所祖宅而已。许多人都觉得薛国观虽然不算什么好人，但罚非其罪，那情状实在是很惨的。
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