摘要：随着最近几年对纳米科学研究的不断深入，纳米物质的特性也在被不断发现。其应用领域也得以深化，并逐渐作为一门重要的学科而被广泛虑用。将纳米技术应用于材料领域不仅使各种材料有良好的生物相容性和力学性能，其所具有的独特性能也日益引起大家的注意。文章主要针对最近几年因内外关于纳米技术在止血材料、骨科移植材料、血管支架材料等领域所显示的优势作了总结。相信随着纳米技术研究的迅猛发展。其必将不断渗透到日常生活的各个领域。
0． 引言
生物医用材料是用于和生物系统结合、治疗或替换生物机体中组织、器官或增进其功能的材料。而最近几年随着纳米技术研究的不断深入和不断发展，将纳米技术和生物医用材料相结合的纳米医用材料已经开始显示出巨大的潜在价值。
1. 学术背景
随着最近几年对纳米科学研究的不断深入，纳米医用材料学已逐渐成为一门独立的学科并得到不断的发展，如在止血材料、骨科移植材料、血管支架材料等领域均已经显示出纳米技术的优势所在。
2. 目的
综述近几年国内外关于纳米技术在医用材料领域特别是在临床材料中的研究进展。
3. 资料和方法
3.1 文献检索
检索人相关内容：第一、二作者。
检索文献时限：英文资料的检索时间范围为1994／2007；中文资料的检索时间范围为2005／2008。
检索数据库：PubMed数据库，网址http://www.ncbi.nlm.nih.gov/PubMed/；美国科技信息所的科学引文索引数据库，网址http://isiknowledge.com；万方数据库，网址http://www.wanfangdata.com.cn；CNKI全文数据库，网址http://www.cnki.nett。
检索关键词：英文关键词为”nanomedicine，biomedical，biomaterial，development”；中文关键词为“纳米医学，医用材料”。
检索文献类型：文献的来源主要是通过对纳米技术在生物医用材料领域方面内容的汇总分析，包括综述和基础实验研究。
检索文献量：共检索到8519篇文献。
3.2 检索方法
纳入标准：纳米技术在生物医用材料领域的应用。
排除标准：①与纳入标准无关的文献。②重复及较陈旧的文献。文献选择：计算机初检得到8 519篇文献，阅读标题和摘要进行初筛，排除因研究目的与此文无关的4 537篇，内容重复的研究3 948篇，共保留其中34篇归纳总结，其中中文2篇，英文32篇。
文献质量评价：有关止血材料领域的研究1篇，应用于血管支架材料领域的3篇，缓释体系9篇，关节移植材料14篇，角膜移植材料4篇，导管材料领域3篇。
4. 文献证据综合提炼
4.1 纳米一止血材料 日常生活中不可避免的偶然性失血一直都是一个很头疼的问题，对于失血患者首要的事情就是如何才能迅速使血液凝集，以便能很快的止血，降低患者危险。一般的方法是采用绷带止血，而对于那些失血较多的人来说如何处理使绷带的效果更加明显或如何对绷带进行修饰以提高其止血效果无疑将是一个很好的研究方向。Roy等[1]对二氧化钛纳米管对于血凝的效果影响进行了测试，将加入了CO2纳米管的血液、被纳米管修饰后绷带接触的血液作为实验观察对象，未加入任何物质的新鲜血液作为对照组。．从凝血时间、凝块的强度角度进行了比较。结果发现对于纳米管修饰的绷带所接触的血液或加入了纳米管的新鲜血液相对于对照组未经过任何处理的血液其凝血时间大约降低了10％，凝块的强度也从2.21 kPa增加到3.87kPa，增加了75％左右。由此发现以二氧化钛纳米管修饰后的绷带能很明显的促进血液凝集速率，并且能提高最终形成的凝块强度。同样类似的是以纳米二氧化钛的晶体进行实验，结果却完全相反，不仅血液凝集所需要的时间大大延长，而且得到的凝块强度相对于对照组也降低了9％左右。可见即使同样纳米级的粒子或者同一化合物的不同晶体结构其所产生的生物效应也可能完全相反。
4.2 纳米-血管支架材料目前心血管疾病中的动脉粥样硬化已经成为威胁人类生存的头号杀手，对于这些疾病来说，临床可以采用血管移植的方法，但由于其来源有很大的限制而局限了它的使用及推广。组织工程化的血管将是一个很有前景的治疗方案。对于组织工程化产品，如何制备出合适的支架材料直接关系到产品的成功与否。生物材料要能很好的和周围组织相互匹配不仅要求其材料的力学性能而且要求其形态都要和周围组织相互吻合．细胞对材料的反应可以通过改变材料表面的粗糙度，以使细胞把其识别为体内的细胞外基质而得以提高。为了实现这一目的，Miller等[2]在聚乳酸-乙醇酸共聚物表面通过腐蚀的方法形成了从微米到纳米级别不同级别的粗糙度，并对其和血管内皮细胞或平滑肌细胞共培养，结果表明这些细胞的密度相比于微米级的表面而言，纳米级粗糙度的表面能显著提高细胞密度。其他研究结果亦得到了相似的结论[3]。由此可见，对于这种修饰技术有望被应用于下一代组织工程化血管移植，并能使其移植成功。
4.3 纳米缓释体系 不仅如此，在药物缓释体系中也经常采用纳米技术，将所要输送的药物或生物大分子如酶等包装在具有缓释作用的纳米级包装壳内，输入体内在生理条件下可以达到很好的治疗效果。主要原因是：①由于纳米粒子的较小尺寸，很容易透过小的毛细血管然后被细胞吸收，进而在细胞内将包裹的生物分子输送到特定的部位。②外包装采用生物可降解材料来制备可以实现药物的缓释效果。如Jain等[4]早先合成了新型的、可注射喷涂的纳米级矽土颗粒，颗粒内部包装有失分子的化合物，如碘125标记的一种酪胺衍生物，辣根过氧化物酶等。这些粒子的大小在200 nm左右，包装的效率约在80％，即使在超过45 d以后被包装分子的释放率也将近为0。然而当酶的底物分子通过扩散进入粒子内部之后，酶的反应动力学仍然可以很好的符合米氏动力学曲线。另外辣根过氧化物酶在包装体内部对高温和高pH环境也展示了很好的稳定性。不仅如此，Roy等[5-6]尝试采用不同的包装材料矾土、二氧化钛等作为纳米颗粒的外包装材料进行实验，也都得到了很好的结果。另外最近聚合物的颗粒(Polymeric Micelles)作为一种新型药物输送载体也逐渐吸引大家的注意[7-10]，其中聚合物主要是采用嵌段共聚物的方式形成小微粒。相对于传统的表面活性剂颗粒采用这种方式主要有以下几点考虑：①因为在生理溶液中很好的热力学稳定性使其能防止体内的迅速降解。②由于其粒子半径在纳米级别之间有很好的分布，加之其疏水性的部分在外部溶液中主动聚集而形成明显的壳核结构，使其能很好的作为一种输送水不溶性的药物体系。药物可以被包裹在内部疏水性的核中间，外部亲水性的壳可以在溶剂中稳定扩散，当然这种体系
也可以通过静脉注射使其进入体内。与其他输送体系相比，颗粒的纳米级尺寸因为可以避免肾脏的重吸收，使其可以作为一种很好的药物输送体系。而且增加了内皮细胞被动扩散以进行吸收的能力。当然，如果在颗粒的表面再连上特定的抗原抗体生物大分子，治疗的效果可能更具有导向性[11-12] 。
也可以通过静脉注射使其进入体内。与其他输送体系相比，颗粒的纳米级尺寸因为可以避免肾脏的重吸收，使其可以作为一种很好的药物输送体系。而且增加了内皮细胞被动扩散以进行吸收的能力。当然，如果在颗粒的表面再连上特定的抗原抗体生物大分子，治疗的效果可能更具有导向性[11-12] 。
4.4 纳米-关节移植材料临床上的关节移植等手术因为种种原因需要大量能适合骨骼特性的生物学材料，这些特性包含很重要的因素就是其必须具备良好的力学性能以及优良的生物相容性。NiTi合金由于具有很好的形状记忆效应、超弹性等力学性能而在临床得以广泛应用。然而，金属合金材料在生理体液下很容易腐蚀，并且，Ni离子释放所产生的毒性也不容忽视[13]。体外实验结果表明，细胞形态变化以及染色体的损伤和Ni2+呈现一定的浓度效应，另外Ni2+在体内可以取代酶中部分二价金属离子(Ca2+，Mg2+，Zn2+)，进而改变生物大分子的结构和功能。鉴于此，Liu等[14]采用sol-gel'法在NiTi合金表面制备一层二氧化钛薄膜，通过TEM等技术测得膜的厚度大约在200 nm，而且二氧化钛主要是以锐钛矿形式存在，膜很紧密光滑。电化学腐蚀测试表明二氧化钛薄膜相对于没镀上薄膜的合金抗腐蚀能力显著增强。而且，体外从血液凝集时间、一定时间内血小板贴附数量等角度进行的血液相容性实验也证明了这种修饰后的合金具有更强的生物相容性。采用三氧化二铝，碳化硅等所做的修饰实验也都证明了类似结果[15-16]。
另外一个很常用的金属材料就是316L不锈钢，鉴于其优良的抗腐蚀性能，在临床上，如关节假体、一些血管支架等也具有广泛的应用范围。然而其面临的一个局限就是在生理条件下温和的含氯的环境下容易发生点腐蚀、缝隙腐蚀和应力腐蚀等。如Espitia-Cabrera[17]在不锈钢的表面采用电沉积的方法镀上一层氧化锆纳米薄膜，并通过各种表征手段对膜进行表征。在Hank’s溶液中对其进行抗腐蚀性测试。结果表明镀上膜之后的不锈钢包括致钝电流密度在内的电流密度相应于未做任何修饰的不锈钢均降低，其腐蚀电势、腐蚀速率等也都相应的发生了变化，种种实验结果表明，纳米涂层修饰的不锈钢，其抗腐蚀性能得以很大的提高，可以更好的应用于，临床。对于不同氧化物的纳米修饰也都得到了相似的实验结果[18-21]，不仅其抗腐蚀性能得到很大的提高，其力学性能也得到极大的改善。
虽然在植入材料的表面形成一层纳米膜是很好的表面修饰方法，但是一般的沉积方法形成的纳米膜却存在容易脱落的可能，特别是在一些应力作用部位更是如此，而且目前随着对纳米粒子安全性的关注，其脱落所产生的纳米粒子对于人体是否安全仍然未知。为克服这一缺陷，Nishimura等[22]采用化学键和的方法在纯钛表`面共价结合上纳米级羟基磷灰石颗粒，实验过程主要是：商用的纯钛预先用双酸腐蚀或者简单打磨预处理，接着放在3-氨丙基乙氧基硅烷溶液中处理，然后在钛的表面进行磷灰石纳米颗粒的沉积和化学键和。大约有50％的表面被键和上纳米颗粒，结果显示沉积的羟基磷灰石粒子直径在20~40 nm。金属的力学载荷相对于DAE处理的钛大约增加了129％，相对于只经过简单打磨处理纯钛增加了782％。而且由于这种处理方式是一种化学键和，避免了物理沉积因接触摩擦所引起的粒子脱落，以及由此引起的细胞毒性。更为重要的是这种处理后的金属可以更好诱导骨细胞的生长性能。
除了这些材料以外，亦有作者采用其他材料如聚乳酸-羟基乙酸共聚物[23-24]，纳米羟基磷灰石/聚乳酸的复合物[25]，聚乳酸／纳米氧化铝，氧化钛和纳米羟基磷灰石的复合物等进行纳米化操作[26]，也都取得了不错的效果。
4.5 纳米-角膜移植材料角膜移植是治疗各种原因所致角膜混浊、视力障碍的有效方法。但供体角膜来源困难，所以研制开发出一种优良的人工角膜成为最终挽救和恢复患者视力的有效方法。然而，人工眼角膜的使用经常伴随着一系列的并发症，大多数移植失败的主要原因是其在与宿主角膜之间差的生物相容性。所以常用的角膜材料要求其不仅要有一定的力学性能，更要求其具有好的生物相容性。聚乙烯醇水凝胶[poly(vinyl alcohol)]hydrogel(PVA-H)因具有较好的强度、弹性以及水溶性，所以被广泛应用于眼角膜的移植材料[27-29]。但聚乙烯醇水凝胶没有生物活性，不能与角膜基质生成生物性结合，无法在眼内长久地牢固固定，如何利用聚乙醇的这些特性并做适当修饰使其能更好的应用于眼角膜移植将是一个很好的研究领域。Xu等[30]用纳米羟基磷灰石与聚乙烯醇制备了一种新型人工角膜，光学中心采用柔韧透明的聚乙烯醇水凝胶，周边支架采用纳米羟基磷灰石与聚乙烯醇复合的多孔水凝胶，该设计有利于提高人工角膜支架与宿主角膜组织的生物性结合，同时从工艺上解决了光学中心与周边支架的结合问题。研究结果表明，复合材料中纳米羟基磷灰石与聚乙烯醇具有相互作用；纳米羟基磷灰石在复合材料中均匀分散；多孔复合水凝胶具有良好的显微结构。用光学显微镜对该人工角膜光学中心和支架结合部观察，表明两者通过互穿网络结构形成了紧密结合。动物实验术后进行裂隙灯和组织学观察表明该复合人工角膜的生物相容性好，人工角膜支架与宿主角膜组织之间的生物性愈合较为良好，表明该人工角膜具有很好的临床应用前景。
4.6 纳米-导尿管材料医用导尿管是临床医院运用非常常见的医疗用具，但其所导致的相关感染是临床治疗中非常棘手的问题。纳米银具有较广的抗菌谱，对易引起尿道炎症的大肠杆菌、黄色葡萄球菌等具有抑制和杀灭作用，并且由于是物理抗菌，不会产生耐药性，对皮肤黏膜等也无刺激作用，但其价格却十分昂贵。陈春化等[31]将纳米二氧化硅作为抗菌的载体，制备出一种新型载银锌的纳米二氧化硅抗菌荆，再对其用硅烷偶联剂KH-550处理，采用紫外光辐射法对医用导尿管进行表面活化，制备得到表面接枝载银锌纳米二氧化硅抗菌剂的抗菌导尿管。红外光谱实验、抑菌环实验结果表明，抑菌剂以化学价键的形式接枝到导管表面，制得的抗菌导尿管对大肠杆菌有明显抑菌作用。除此之外，纳米银的使用也较为常见[32-34]。
5. 结论
当今随着纳米技术研究的迅猛发展，其必将不断渗透到日常生活的各个领域。在此其中，关乎人民身体健康的纳米医学材料必将成为研究的主流，有理由相信，随着研究的不断深入，纳米医学材料将极大的造福人类。
参考文献 （略）
此问题的已知信息：随着最近几年对纳米科学研究的不断深入，纳米医学材料已逐步成为一门独立的学科并得到不断的发展，如在止血材料、骨科移植材料、血管支架材料等领域均已经显示出纳米技术的优势所在。
本综述增加的新信息：随着纳米技术研究的迅猛发展，其必将不断渗透到日常生活的各个领域，并极大的造福人类。