青蒿素:抗疟特效药诞生记


  “523任务”直指恶性疟疾

  1967年5月23日,国家科委、解放军总后勤部在北京饭店召开了一个特殊会议,为了援外、战备等紧急任务的需要,决定组织国家部委、军队直属及10个省、市、自治区和有关军区的医药科研、医疗、教学、生产等单位,针对热带地区抗药性疟疾严重影响部队战斗力的问题,开展防治药物的研究,代号“523任务”。

  疟疾病可谓源远流长。据介绍,我国古代殷墟甲骨文已有“疟疾”的记载。尤其在战争史上,疟疾戕害士兵健康削弱军队战斗力的事更是屡见不鲜,甚至有数万军队不战而溃的战例。

  此前,治疗恶性疟的首选药是1820年法国化学家培勒提尔和卡本托发现的奎宁。临床表明,奎宁能有效控制间日疟、三日疟,但却无法通过脑血屏障,对于热带、亚热带和非洲城区流行的恶性疟疗效甚微,而且如果长期大剂量服用,还会引起耳鸣、头痛、恶心、呕吐、视力听力减退等症状的“金鸡纳反应”,甚至对少数恶性疟患者使用小量奎宁即可发生急性溶血(黑尿热)致死。

  由于没有特效药物,恶性疟一度被世界各国列为不治之症。20世纪60年代中期,越南领导人针对在抗美斗争中,部队人员不断遭到恶性疟威胁,严重影响军队战斗力的问题,请求中国尽快想方设法予以解决,正是在这一大背景下,“523”研究小组成立。

  如今,一晃40年过去了,恶性疟仍然阴魂不散。据统计,目前,全世界每年有3亿人次患疟疾,其中90%在广袤神秘的非洲大陆,每年造成100多万人死于非命,其中主要是孕妇和儿童,并造成大约120亿美元的经济损失。

  为帮助非洲人民早日摆脱这一疾病的威胁,经过周密和广泛论证,2006年1月,世界卫生组织(WHO)宣布青蒿素类药物是全球未来遏制疟疾的希望,并明确要求任何一个国家在改变本国现有的抗疟政策时,必须使用含有青蒿素类药物的复方或联合用药。

  但很多人并不知晓,这一被世界卫生组织选定的抗疟首选药和唯一被美国FDA批准在美上市的药品,是于1972年在济南被省中医药研究所科研人员成功提取,并率先在全国应用于临床的。

  抗疟新药初现“芳容”

  需要一提的是,日后为青蒿素研究立下汗马功劳的“山东队”当时并未进入“523任务”小组。

  朱海,原山东省中医药研究所(今省中医药研究院)负责人,今年80多岁。采访中,提起青蒿素研发中的陈年往事,老人不禁悲喜交加,感叹不已。

  年龄稍长的人,可能对一种民间呼为“打摆子”的病——疟疾,记忆犹新。据资料记载,在上世纪60年代,仅山东,最多时一年发病患者高达900多万,一般年份也有百万之多。1965年起,为了治疗长期肆虐山东大地的疟疾等多发病、常见病,当时省中医药研究所决定组织科研人员发掘和研究出特效药。

  从哪里入手呢?在博览群书的过程中,朱海等人从民间和中医药古籍中筛选了大量验方,其中发现,东晋人葛洪在其著作《肘后备急方》提及“风寒热”(即疟疾)及治疗方法。几经斟酌,研究人员决定选取山东本土生长的黄花蒿作原料,寻找治疗疟疾的突破口。起先,研究小组用水煮法提取汁水给疟疾患者服用,无效。经过无数次失败,科研组只好改用直接提取法,随后几年间,工作人员先后采用酒精、乙醚、丙酮等有机物作介质,虽然提取物对实验小白鼠有一定疗效,但因含有树脂、叶绿素等杂质,黑乎乎的一团,弄不清是哪种成分在起作用。直到1971年,研究人员采用醋酸乙酯等作介质提取到了白色结晶体,但结晶体仍存在熔点不固定、纯度不够等问题,后来,研究人员通过重新结晶,得到了纯度达99.9%的结晶体,测得熔点为156℃。

  为了抗疟新药尽快问世,当时的省中医药研究所几乎动用了全班人马,在极其简陋的实验室里用极其落后的仪器设备,进行药物结晶提取实验。由于采用的介质都是挥发性的,有一天,实验室忽发大火,据目击者回忆,当时,先是整个实验楼顶层楼板慢慢升空,继而突然爆开,烈焰冲天,消防队派来了5辆消防车,才最终将大火扑灭。因为这一事故,朱海受到了有关领导的严厉批评,先后7次检讨。但每次递上检讨书后,他首先想到的还是做实验。

  “山东队”加入“523”

  据“523”办公室助理员施凛荣回忆,从1972年-1973年,国家中医研究院中药所对青蒿素作了深入研究,在分离提取青蒿素有效成分单体方面做了许多工作,但工艺不稳定,药理实验毒性大,同时,在海南进行临床观察也证明提取物无效,且毒性大,有关人员失望而归。“523”一度山穷水尽。

  就在这项研究几乎下马的时候,山东方面传来了令人振奋的好消息。山东省寄生虫病研究所和省中医药研究所在巨野进行的临床试用观察结果表明:两所提取的黄花蒿制剂对间日疟原虫具有较强的灭杀效果,控制临床作用迅速……且未见明显的副作用。

  为了详细了解上述研究成果,交流经验,全国“523”办公室决定来我省实地考察,并邀请北京中药所派人一同前往。1973年11月,全国“523”办公室工作人员施凛荣与北京中药所研究人员蒙光容来到山东,蒙光容与山东省中医药研究所研究人员魏振兴互相交流情况,特别是对青蒿素的心脏毒性和提取工艺的温度问题进行了讨论。魏振兴毫无保留地介绍了他们的提取方法及药理实验研究等情况。出乎北京专家意料的是,山东提取的黄花蒿单体不仅未出现心脏毒性、提取工艺已经成熟,而且获得了提取温度超过60℃,有效成分就会被破坏的核心性数据。随后,北京专家带走了12克晶体,分头送给上海有机化学研究所等多家科研机构,化学结构分析结果表明:这是一个全新的结构,带有过氧基团,较奎宁类抗疟药有穿透脑血屏障的作用。随后,全国“523”办公室宣布:山东中医药研究所正式加入“523”,参与相关课题研究.

  山东技术花落酉阳

  1978年12月28日,国务院发布了《中华人民共和国发明奖励条例》。国家卫生部代表全国“523”领导小组,以在江苏省扬州市召开的青蒿素鉴定会上确定的6个主要研究单位,向国家科委申报了青蒿素发明奖。

  排名几经争议,并在征得国家卫生部同意后,国家科委于1979年9月向国家卫生部中医研究院、山东省中医药研究所、云南省药物研究所、中国科学院生物物理研究所、中国科学院上海有机化学研究所、广州中医学院6个单位颁发了由国家科委主任方毅签发的《发明证书》。发明项目为“抗疟新药——青蒿素”,奖励等级二等奖,奖章号码1005。1979年9月在颁发证书的同时,《人民日报》发表了公告,向国内外郑重宣告了我国科技工作者发明抗疟新药——青蒿素诞生。

  1986年8月,根据国家安排,由山东派专家,作为扶贫项目到四川酉阳(今属重庆)建厂——武陵山制药厂,生产青蒿素。时年65岁的魏振兴奉命前往,先是住在酉阳县化工厂一座破旧的工房里,每天自己生火做饭。为了早日投产,魏振兴在武陵山上建起了数十个青蒿实验、考察培植点,并自行设计了提取青蒿素的世界第一个吨级全自动生产线,很快,该厂成为当地重要的财政支柱。

  如今,魏振兴老人已驾鹤西去。1991年前后,考虑到我省既有充足的原料,又有人才和技术,朱海等人提出在黄河以北建一座日生产能力为吨级的青蒿素生产工厂,资金300万元,但报告一直没有批。

 疟疾(malaria)又名“打摆子”,是由疟原虫通过蚊虫叮咬传播的传染病。临床上表现为周期性定时性发作的寒战、高热、出汗退热,以及贫血和脾大等症状。
  疟疾是一种很古老的疾病,据了解,除了甲骨文中有零星记载外,2000多年前的《黄帝内经·素问》中即有《疟论篇》和《刺论篇》等,专章论述疟疾的病因、症状和疗法,并从发作规律上分为“日作”、“间日作”与“三日作”。然而,直到1880年法国人Laveran在疟疾病人血清中发现疟原虫;1897年英国人Ross发现蚊虫与传播疟疾的关系后,人们才弄明白:疟疾是由疟原虫引起的传染病,其典型症状是先发冷、后发热。发病原因是疟原虫裂殖子及代谢产物进入血液后,引起对体温调节中枢反应,使体温调节发生障碍。疟疾一般有间日疟、三日疟和恶性疟三型。而今在非洲最为流行的疟疾就是恶性疟。
  时下,国际上公认的抗疟特效药是来自中国的中药产品——青蒿素。
  青蒿,民间又称臭蒿、苦蒿,系菊科一年生草本植物,在我国南北方普遍生长。但研究证明,植物青蒿实际上不含有抗疟成分,含有抗疟成分实际是植物黄花蒿及其变型植物大头黄花蒿。山东省中医药研究所的工作人员曾进行了全国性调查后得出结论,纬度越高的地方,黄花蒿的有效成分越少,如黄河北就比济南的低。我省的黄花蒿中抗疟成分含量最高的在新泰徂徕山,达到千分之三,可以进行规模化生产。
  关于青蒿素的定名问题,据原“523”小组的有关专家介绍,研究表明,植物青蒿实际上不含有抗疟成分,因此,对抗疟有效成分的命名一直有不同意见,有的主张叫青蒿素,有的主张叫黄蒿素。后来《中国药典》(2000版)按照中药用药习惯,将中药青蒿原植物只保留了黄花蒿一种,其抗疟成分随传统中药定名为青蒿素。
  青蒿素发明后,青蒿素类抗疟新药开始批量生产并投放市场。经过临床实验,尤其是经过西方国家和有关专家的“苛刻”检测,近年,包括世界卫生组织等国际权威机构陆续对青蒿素在治疗恶性疟疾上的神奇效果给予了充分肯定。2002年3月14日,美国《远东经济评论》杂志发表了《中国革命性的医学发现:青蒿素攻克疟疾》一文,理查德·海恩斯(RichardHaynes)教授在该评论中认为“这项研究是整个20世纪下半叶最伟大的医学创举”。“真正让他们的外国同行刮目相看的是,中国研究人员在进行高尖端的科学实验时,使用的全都是西方国家早就弃之不用的落后仪器”。
  需要一提的是,据有关专家介绍,我国青蒿素类药物生产销售虽然已有十几年了,但至今出口市场占有额只有0.5%左右,而全世界抗疟药每年销售额为13亿~14亿美元。