科学家正研发能选择性增强大脑内基因表达的新方法，以期治疗精神与神经系统疾病。越来越多的证据显示，能增强大脑基因表达的药物可改善啮齿动物的学习与记忆能力。不过，由于现有的药物研发初衷并不在此，所以功效较弱且为非选择性的，长期应用的安全性问题也还不清楚。

　　前几年，神经学家开始认识到在大脑、尤其在记忆过程中，“表观遗传”系统（epigenetics，又称为实验遗传学、化学遗传学、特异性遗传学和基因外调节系统，是一门区别于DNA序列改变的基因表达可遗传变化的研究。概言之，在生物体基因组中，除了DNA和RNA序列以外，还有许多调控基因的信息，它们虽然本身不改变基因的序列，但是可以通过基因修饰、蛋白质与蛋白质、DNA和其它分子的相互作用，影响和调节遗传的基因的功能和特性，并且通过细胞分裂和增殖周期影响遗传——译注）的重要性，即改变基因表达但维持原有DNA序列不变的“基因外调节”分子作用过程。

　　调节该系统运作的一个关键是一组酶——“组蛋白脱乙酰基酶”（histone deacetylases，简称HDACs），这种酶通过触发DNA加紧缠绕邻近的蛋白质，最终抑制基因表达。最近的研究表明，现有的能够抑制这种酶的药物可以提高老鼠的学习能力——不管对正常老鼠还是那些认知能力受损的都一样有效。

　　麻省理工大学的神经学家蔡立慧说：“我认为这对治疗人类脑神经精神疾病确实有所启发。”去年，蔡立慧领导的研究团队就做过一项实验，给脑损伤的老鼠服用HDAC抑制剂，使之恢复了失去的记忆。

　　EnVivo Pharmaceuticals（美国麻省沃特敦市的一家医药公司，专门从事开发神经退化性疾病治疗药物）目前正在研发新的HDAC抑制剂，比现有的药效更强而且容易进入脑部（由于大脑的“血脑屏障”，普通药物通常难以直接作用于脑部组织——译注）。例如，一种叫2-丙基戊酸（Valproic acid）的药，就是一种功效较弱的HDAC抑制剂，以前用于治疗癫痫和躁郁症（bipolar disorder，又称双极性情感疾病，患者兼具狂躁与抑郁的症状——译注），现在用于癌症治疗试验。根据EnVivo公司10月份在一个神经科学研讨会上公布的实验结果，该公司主导研发的一种HDAC抑制剂可以同时增强老鼠的短期与长期记忆。EnVivo负责研发的副总裁迈克尔?阿里佳尼亚（Michael Ahlijanian）声称，公司打算明年测试该药。

　　尽管科学家还不完全清楚基因外调节是如何影响记忆过程的，但理论上，某些触发机制，如训练、视觉刺激、药物作用等，可以把缠紧的DNA链松开，使神经重塑的基因表达得以进行。这类基因表达增加后，也许会引发新的神经联接，反过来，又巩固加强了记忆形成的基础——神经回路。

　　蔡立慧说：“我们有确凿的证据证明，HDAC抑制剂能促进神经细胞的树突大量生长，并增加突触发生（树突，是神经细胞接收其他神经元的神经信号的结构；突触，是神经元与神经元之间、或神经元与非神经细胞如肌细胞、腺细胞等之间的一种特化的细胞连接。它是神经元之间的联系和进行生理活动的关键性结构——译注），从而促进神经元之间的连接。”这个过程也许增强了老鼠的记忆，或者，通过再接或修复受损的神经回路使老鼠得以重获失去的记忆。她补充道：“我们相信，记忆痕迹仍然留存，只是由于神经回路损伤，老鼠想不起来。”

　　这类药效更强的HDAC抑制剂（尤其那些可以直接作用于脑部的）到底安全与否，现在还不清楚。《神经元》（国际神经科学权威杂志——译注）12月11发表的一篇论文提醒大家要注意其潜在问题。蔡立慧研究团队发现，如果抑制某种特定的HDAC酶，会使出现阿尔茨海默病（Alzheimer's，老年痴呆症中最常见的一种，一般认为，脑细胞内大量产生异常的Aβ蛋白，在细胞外积聚形成淀粉样蛋白斑，导致神经纤维丝缠结及神经元死亡是主要病因——译注）症状的老鼠细胞损伤和调亡增多，但同时却提高了受该酶保护的相关神经元的活跃程度。

　　这些发现提示，科学家需研发出一种可以选择性作于不同HDAC酶的药物，也许在抑制某些HDAC酶的同时要激活另外的HDAC酶。这类酶几乎有20种之多，现阶段，对它们各自特定的功用还知之甚少。

　　不过，蔡立慧说，她的研究团队已确定了一种可能与记忆明确相关的HDAC酶，他们也在研发选择性更强的药物。“我们希望，不久的将来能找到某种药物，可以放心地在人身上进行药效评估。”