基因转移为对抗HIV带来希望


  对于艾滋病毒疫苗的需求,最近得到了一个不好的预测,因为越来越一致的观点认为,人类的免疫系统不够聪明,跟不上不断变化的病毒表面。但现在,一种新方法有望完全避开免疫系统,代之以使用基因疗法产生抵销病毒的免疫分子而解决问题。

  在近日《自然医学》上发表的报告中,费城宾夕法尼亚大学儿科教授菲利普•约翰逊(Philip Johnson)和他的同事们设法保护了猴子免受SIV病毒(猿类免疫缺陷病毒,最接近人类艾滋病毒的动物版本)的感染,他们的方法是,将一种基因植入进猴子肌肉,然后,基因会产生对抗SIV病毒的类抗体分子。

  SIV和HIV病毒都是具有像变色龙一般可变性的病毒,它们的表面变化非常迅速,以至于大多数免疫系统产生的抗体都会很快失效,约翰逊解释说。 “大约10年以前,我就得出结论,传统的方法是行不通的,”他说。 “成功的疫苗都是模仿人体的自然免疫反应,对HIV感染者来说不管用。HIV非常擅长躲避免疫系统。”

  有些抗体已被证明能够抵消SIV病毒,尽管并不清楚它们究竟是如何做到的。让人体免疫系统产生少数具有类似潜力的、抗HIV抗体也被证明是不可能的。

  为了解决这个问题,约翰逊转向另一种病毒寻求帮助。一种修饰版的腺附属病毒(AAV, adeno-associated virus)已被证明可以作为一种方便的载体,将用于基因治疗的基因片段安全送入人体,它已被成功地用于治疗血友病和先天性失明患者,提供病人缺失的基因。

  约翰逊和他的同事们设计了两个已知的、有效抗SIV抗体的特别稳定版本的DNA序列。他们使用的是这种类抗体分子,称为附着性免疫蛋白(immunoadhesins),包含一种抗体的功能性部分,与另一种抗体的稳定性部分结合起来。

  该小组将附着性免疫蛋白序列与AAV载体连在一起,注入到9只猕猴的肌肉细胞中,然后,肌肉细胞开始产生嵌合抗体,并将抗体分泌到血液中去。4周后,研究小组将猴子感染了SIV病毒,然后,在一年时间里,监测它们的健康状况,包括血液中抗体和病毒水平。9只猕猴中的6个没有明显的SIV感染症状,其余3个在研究过程中也没有发展成艾滋病。相比之下,对照组中的6只猴子都被感染,其中4个在实验结束前就死了。

  这个结果“实在令人鼓舞,”英国加的夫大学(Cardiff University)医学院的安德鲁•塞维尔(Andrew Sewell)说,他没有参与这项研究。“我还从没见过这么有效的方法。”

  “这真的为我们在猴子模型上大开了绿灯,但当然,我们仍需要证明这在人体上也有效,”约翰逊说。现在,已有四种强大的抗HIV抗体,使用AAV载体,将必要的抗体基因序列送入人体是有可能的。约翰逊希望尽快获得开始临床试验的许可,他乐观地认为,该技术能够适于人类。如果成功的话,他说,它可以成为防止艾滋病毒的一种经济实惠的方法。

  “当今的制造技术使人们有可能以非常可行的成本做到这一点,”约翰逊说。“话虽如此,不过现在,这个领域渴望任何有效的方法,不计代价。我们只需要有效,完全阻止(HIV)。”

  “这项研究的数据表明,载体介导的基因转移作为免疫方法的前景,”国际艾滋病疫苗倡议组织的首席医疗官帕特•法斯特(Pat Fast)说, “我们计划与约翰逊博士合作,扩大对猕猴的研究,并支持最终在人体上测试优化载体。”

  塞维尔赞同这一乐观看法:“如果你觉得HIV像阿基里斯,对它的致命攻击只能是在他的脚后跟上,那么,这正是一个直接瞄准其脚跟的设计武器。它在猕猴身上如此见效的事实实在是非常有前景。”

  然而,约翰逊和塞维尔都有所谨慎,找到更多控制艾滋病毒的抗体也很重要。“我们也许可以同时使用两个或两个以上的有效抗体,对病毒施加额外的压力,所以,我们能够发现的好抗体越多越好,”约翰逊说。