80年代末期，神经学家马克·贝尔（Mark Bear）着手研究一个在大脑神经元之间起连接作用的细胞受体。他感兴趣的是可塑性，即脑连接的形成、增强和削弱是如何使我们能够学习事物并形成新的记忆，却根本没有想过找到治疗X染色体易损综合症（Fragile X syndrome）——一种导致自闭症的遗传性疾病——的潜在方法。“我根本就不知道什么是X染色体易损，”他说。“一点也没有。”但是，20年后，贝尔的研究产生了非凡的发现，阻断受体可以逆转小鼠的X染色体易损综合症状。在人体测试阻断受体的药物试验目前正在进行。

　　“这是一个基础研究得到回报的经典例子，”皮寇沃（Picower）学习记忆研究所的神经学教授贝尔说。

　　贝尔无心插柳地研究了自闭症，然而，近年来，在得知了自闭症的严重性和普遍性之后，越来越多麻省理工学院的科学家们将目光投向了这个领域。“15年前，自闭症被认为是一种罕见的疾病，”神经学家约翰·加布里埃利（87届博士生）说。 “现在，人们更加了解到它是多么常见，多么复杂。”

　　每110个美国儿童中就有一个患有不同程度的自闭症，从轻度沟通和社会交往障碍，到更为严重的、伴随着智力低下的症状。孩子们不会因成长而使自闭症自行消失，但是，症状可以经过治疗而得到改善，措施通常包括行为治疗、语言治疗和物理治疗相结合。医生也可以针对某些特异症状开处方药。

　　在麻省理工学院2009年推出的、关于自闭症和大脑研究的“西蒙斯倡议”（Simons Initiative）框架下，研究人员们在各个层面上对自闭症进行了追踪，从基因到大脑解剖到行为。他们的工作迄今已产生了一些很有前景的、治疗X染色体易损和自闭症的药物——Rett综合症药物，以及帮助自闭症儿童更好地学习应付社会交往的新设备。

　　遗传影响

　　自闭症儿童直到两岁以前都会显示出发育正常，两岁时，他们开始失去对他人的兴趣，包括他们的父母。他们的困惑在于与他人进行目光接触、社交经历和与人互动方面，往往表现出语言能力的延迟、重复行为（如摇摆）和对常规秩序的痴迷关注。

　　多年前，研究人员们就已经了解到，自闭症可能有一定的遗传基础，在过去十年中，他们发现了几十个可能与之有关的基因。这些基因中，许多都在神经突触发育过程中起作用，这些突触是神经元之间的连接，使它们可以进行信息交换。自闭症儿童的大脑制造突触的能力似乎在生命早期就已受损，甚至在自闭症状出现以前。“生命的第2至第3年对形成大脑中的连接至关重要，这也正是自闭症出现的年龄，”麻省理工学院脑与认知科学系系主任穆瑞甘卡·苏尔（Mriganka Sur）说。

　　苏尔、贝尔、以及其他分子神经学家们将自闭症作为一个可塑性故障来对待，而可塑性是大脑对体验或环境反应产生变化的现象。“发育障碍症是大脑连线的紊乱，”苏尔说。“这正是自闭症为什么令我如此着迷之处，因为它直接反映了可塑性。”

　　大约3年前，苏尔开始研究Rett综合症，这是一种1999年发现的、罕见的、一个在X染色体上为一种叫做MeCP2的蛋白质编码的基因产生的情况。MeCP2是神经细胞成熟的必须物质，当神经细胞没有足够的MeCP2时，它们不能生长出形成突触所需要的微小枝状凸起。其结果是心脏畸形、癫痫、严重的语言障碍、头颅缩小、以及典型的自闭症状，包括重复的手部动作。大多数患者为女性，有同样症状的男孩往往会在出生前或出生后不久死亡。

　　既然Rett综合征是由于单一基因上的突变引起的，研究人员希望能通过克服突变的影响而治愈它。苏尔似乎找到了一个有前景的方法，2009年2月，他报告说，一种叫做IGF-1的蛋白质——类似胰岛素的生长因子，调节神经细胞的发育——可以促进突触成熟，从而在幼鼠身上扭转Rett症状。在他实验室的早期工作表明，IGF – 1有助于促进突触的增长，苏尔将研究工作聚焦在IGF – 1上，作为一种潜在的治疗方法。临床测试预计将于今年在2到12岁的患者中进行。“越早越好，”他说，“但我们相信，青少年甚至成年人大脑在脑发育过程的特定疾病中，具有恢复功能的潜力。”

　　这些测试将与贝尔发现的几种、正在测试的X染色体易损症治疗方法结合进行。X染色体易损可以导致学习障碍和自闭症症状，是最常见的遗传性精神障碍，影响着大约每8000名女孩和每4000名男孩中的一名。

　　患有X染色体易损的孩子在编码FMRP（X染色体易损智力迟钝蛋白）的基因上有一个突变，它是正常大脑发育所必需的蛋白质。一个国际研究小组在1991年发现了这个突变，但他们并不能确定这个缺失的蛋白质在大脑中的作用。90年代后期，他们发现这种蛋白质经常与贝尔多年来一直在研究的分子——代谢性谷氨酸受体5（mGluR5）——有关：。

　　贝尔（当时是布朗大学教授）知道mGluR5与一种神经生理现象（长期抑郁症（LTD））有关，LTD是一种大脑对连接进行精细调控（在需要时削弱或加强它们）的突触性抑制。起初，他推测，X染色体易损蛋白是LTD所必需的。他认为，激活mGluR5将刺激该蛋白质的生产，并抑制有害突触的增长。他通过研究不能产生FMRP的基因工程小鼠来测试这个理论，希望结果显示出与类似的症状，包括学习能力受损，睾丸增大，感官刺激过敏，癫痫发作易感性增加。令他惊讶的是，老鼠却表现出夸大的LTD，与他的预期相反。

　　结果是如此奇怪，他的团队推迟了发布结果，重复反复地进行实验，2003年来到麻省理工学院的贝尔说。“我们基本上将这个孤立的结果搁置了一段时间，”他回忆到。突然有一天，他想到，也许mGluR5激活了LTD的必要过程，而FMRP则约束它，防止突触发育时被过度抑制。这使得贝尔想知道，是否可以通过阻止mGluR5来补偿FMRP的不足，从而有效地恢复突触发育的平衡，并扭转X染色体易损？

　　贝尔坦言：2000年，他在研究者大会上提出这个理论时，第一次感到“非常紧张”。“坦率地说，认为你可以用这种机制来纠正像X染色体易损这样多变的疾病，看起来似乎很荒唐，”他说。“我记得，当确信自己没有被嘲笑后，我才安下心来。”不过，2007年，贝尔和他的同事们发现，在X染色体易损症小鼠体内减少一半数量的代谢型谷氨酸受体确实扭转了那些症状。

　　虽然，像贝尔和苏尔这样的研究只是针对特定的、由单基因缺陷引起的自闭症类型，但“从根本上来说，突触功能障碍在自闭症的多种形式中都相当常见，”苏尔说。他希望，研究人员们开发的、针对特定脑信号基因问题的药物也可以治疗其他形式的、涉及类似细胞故障的自闭症。

　　纵观全局

　　贝尔和苏尔致力于修正孤独症的分子基础，厄尔·米勒（Earl Miller）则想知道大范围的大脑网络是如何产生自闭症行为的。

　　这种疾病的一个症状是一种注视细节的倾向。一个自闭症的孩子可能会习惯于用特定的牙刷刷牙，但“如果家长有一天带回家一个支新牙刷，不是红的，而是蓝的，孩子就会崩溃了，” 麻省理工学院皮寇沃研究所的神经科学教授米勒说。

　　纵览全局的困难源于无法归类，米勒表示，他的研究着重于高层次的脑功能，如关注，记忆回顾，以及实现复杂目标的计划。对于大多数人来说，归类不需要什么有意识的努力。例如，狮子狗和斗牛犬都是狗，显而易见。然而，自闭症患者难以察觉狗的两个品种，或两种颜色的牙刷，是同一事物的不同例子。

　　米勒认为，分类取决于前额叶皮质（许多高级大脑功能所在）和基底神经节（更原始的大脑区域，与运动控制、学习和一些视觉处理有关）之间的关系。视觉信息从基底神经节流向前额叶皮层，并在那里将最重要的信息进行组合，过滤掉不必要的细节，整个过程由大脑化学物质多巴胺的涌入来控制。然而。在自闭症中，平衡被打破了。基底神经节多巴胺水平升高似乎与那里违反规律的强壮的学习机制有关。细节学习压倒了前额叶皮质件整合分类的能力，其结果是细节占据主导地位。

　　现在，米勒在猴子身上测试这一想法，猴子可以被教会将物体分类。他希望表明，在学会分类之前，基底神经节的多巴胺水平较高，而学会之后，前额叶皮层较高。然后，他计划研究用多巴胺过度刺激基底神经节是否会损害猴子进行分类的能力。“生物学的全部就是平衡，”米勒说。例如，如果确实是自闭症患者在基底神经节和前额叶皮质的学习机能上具有不平衡，那么，可以开发一种药物来恢复正确的平衡，并调整一些认知上的问题。

　　沟通情感

　　像米勒这样的研究可能会需要很多年才能产生治疗措施，但是，麻省理工学院媒体实验室的一个团队正在研究的项目会有更直接的影响：帮助自闭症患者控制行为方面的障碍。例如，通过“自闭症和交流技术倡议”，媒体实验室的临床研究主任马修·古德温（Matthew Goodwin）和媒体实验室的教授罗莎琳德·皮卡德（86届科学硕士，91届理学博士）正在寻找一个解决自闭症儿童在认知和交流情感时遇到的困扰。

　　古德温每周都有两天在戈登中心工作，这是一个设在罗得岛普罗维登斯的自闭症儿童学校。他说，一个在课堂上表现平静的孩子实际上可能正处在爆发的边缘，试图让孩子投入某项活动的老师可能会在无意中激发毫无预兆的侵略性行为。

　　这些爆发往往是压力的结果，而压力则是由新的人或新的情况、不同情况之间的转变、对于其他人并不在意的刺激（如灯光闪烁或低嗡嗡的噪音）的过度反应等引起的。自闭症儿童“有种对他们不明白的感觉信息持续的屏蔽，”古德温说。 “他们不会告诉你，'我现在很难与人目光接触，因为我总是看到闪烁的灯光。”

　　古德温和皮卡德制作测量神经系统兴奋的可靠指标的设备，如温度和出汗。最新的样品是一个与手腕内侧连接的两个电极的防汗带。配戴者感知不到的一束轻微电流在电极之间通过，穿过皮肤。当皮肤流汗时，导电效果更好，由此产生的电压变化可以测量，并通过无线方式传输到笔记本电脑，PDA或移动电话上。

　　最终，古德温希望建立一个像别针一样的可佩戴指示器，可以针对这些测量的变化而改变颜色，从而显示一名儿童是否被高估或低估。教师和家长就可以知道孩子是需要安慰（提供一瓶冰水是方法之一）了，还是需要一个充满活力的活动来刺激。该设备还可以帮助孩子学会认识自己的情绪。

　　理解他人

　　“西蒙斯倡议”是由58届的毕业生吉姆·西蒙斯（Jim Simons）和玛丽莲·西蒙斯（Marilyn Simons）资助的，支持该研究所的大约12个项目。“没有几个像麻省理工学院这样的基础科学部门，有这么多人关注自闭症，”约翰·加布里埃利（John Gabrieli）说，他的工作涉及自闭症患者执行任务时的大脑成像。“自闭症是一个非常普遍的发育性障碍。你可以从很多不同方面去研究它。“

　　加布里埃利和麻省理工学院的神经科学家丽贝卡·萨克斯（Rebecca Saxe，03届博士）正在研究一种特别的认知能力：能够推论其他人精神状态的能力。大多数儿童的“心理认识时期（theory of mind）”大约在4岁发育，但自闭症儿童通常在解读他人心理状态上有着明显的困难。

　　加布里埃利和萨克森已经在一项针对青少年有、无阿斯伯格综合症（Asperger syndrome）的对比研究中证明了这一点，这种病症是一种轻度自闭症（重度自闭症儿童一般无法承受核磁共振成像过程，它必须在扫描时间内一动不动地躺在一个大管子里）。研究人员们描绘不同的道德情景，要求受试者判断所涉及的人物。其中之一是，甲递给乙一些糖，乙把糖放入他的咖啡。可是，糖碗里有砷，乙吃后死了。受试的每个人都同意，如果甲知道糖碗里有砷，他所做的事就是不道德的。然而，如果甲并不知道递过了砷，对照组就不认为甲的行为不道德。但是，亚斯伯格患者仍然认为甲不道德。 “对于大多数人来说，目的比结果重要，”加布里埃利说。但是，亚斯伯格患者似乎很难区分二者。他和萨克斯使用功能性磁共振成像技术来寻找这种损伤的神经基础。在以前的研究当中，萨克森曾表明，心理理论似乎是在大脑中一个被称为颞交界的区域起作用的。

　　与此同时，麻省理工学院的神经学家托马索·波焦（Tomaso Poggio）也在寻求一项新的自闭症症状的分类方法：他将计算机视觉系统进行了编程，使之可以分析行为，帮助改进诊断，并允许医生调整将来病人的药物治疗。波焦是一位计算神经科学家，他说，更好的诊断是必要的，因为自闭症儿童们每人都有不同的形式。“由于是心理疾病，诊断往往是性质上的，而且不是很清楚，”他说。

　　波焦的实验室已经开发出一种系统，记录并定量分析小鼠的行为，但是，将其用于人类行为很可能还需要几年时间。有了这种系统，研究人员们可以从病人那里收集大量的数据和语音模式、运动协调、眼球运动的相关性差异，以及与特定基因突变相关的反应时间。

　　它可能看起来像是一项庞大的任务，但这种努力是解决自闭症难题必不可少的，波焦说，他将自闭症研究与尼克松总统在1971年宣布的“对癌症的战争”相提并论。

　　“开始时，人们以为问题在几年内就会得到解决。实际上，它要复杂得多，“他说。“但是，在此过程中，我们学到了很多，不仅对癌症，而且对分子生物学总体而言。”解开自闭症的尝试可能与之相似，他说：“我相信，问题至少是可以在一定程度上得到解决，所以我认为，我们必须去尝试。”