携氧蛋白:让肿瘤无处可遁


  大约50%癌症患者的肿瘤由于低氧水平(也就是缺氧状态)而耐辐射。旧金山一家新创公司正在开发能更有效地携带氧到达肿瘤部位的蛋白质,从而提高放射治疗对那些病人有益的几率。

  上个月,美国国家癌症研究所(NCI)为这家公司,Omniox,提供了3百万美元的资金。 Omniox正在与国家癌症研究所的研究人员们合作,测试这些携氧化合物是否能够改善癌症动物的放射治疗。

  大部分肿瘤都有缺氧的区域,研究人员们相信,这些区域对于大约一半患者的治疗结果都会产生重大的影响。肿瘤细胞摧枯拉朽般繁殖,以至于自己的血液供应跟不上,从而形成了一些低氧水平的区域。这种缺氧状态驱使肿瘤细胞生成更多的血管,转移性细胞借助这些血管转移到体内其它部位,使得癌症扩散。

  放射性治疗依靠氧气起作用。当电离辐射击中一个肿瘤时,它会产生反应性化学物质,称为自由基(free radicals),从而破坏肿瘤细胞。如果没有氧气,自由基是短命的,放射治疗便没有效果。“放射治疗是建立在肿瘤被供氧假设基础上的”,含氧状态会被放射线破坏,穆拉利·柴汝库里(Murali Cherukuri)说,他是马里兰州贝塞斯达的国家癌症研究所癌症研究中心的生物物理学主任。“缺氧区域躲开了治疗,并使肿瘤复活。”

  自从50年代,研究人员们已经尝试了许多方法,来使更多的氧气进入肿瘤,但都没有成功。让放射治疗之前,让病人吸入高浓度氧气,不管用;开发一种介质,通过血液将氧气运送到肿瘤血氧也被证明是非常困难的。模仿人体的天然氧载体——血红蛋白——的人造蛋白质可能产生很危险的反应:破坏血液中其他重要的化学物质。其他氧气载体则不是与氧气结合太紧密,就是在到达肿瘤最少含氧区域之前,就将氧气释放了。

  “我们希望,由于大多数肿瘤是缺氧的,我们可以改善大量病人放射性治疗的效果,”斯蒂芬·卡里(Stephen Cary)说,他是Omniox的创始人和首席执行官。该公司已经开发了一系列的蛋白质,可以抓住氧气,直到进入缺氧组织内部。这些蛋白质不是基于血红蛋白的,因此,它们不具有相同的毒性作用。

  该公司的技术来自于迈克·马莱塔(Michael Marletta)的实验室,他是加州大学伯克利分校化学系教授。“大多数血液替代品都失败了,”马莱塔说,因为它们都是基于球蛋白的,其中包括血红蛋白。血红蛋白在人体中可以工作,是因为它被红细胞包裹着。如果未受保护,含氧球蛋白就会与血液中的一氧化氮反应,破坏氧气、一氧化氮,和蛋白本身。

  马莱塔开始寻找蛋白质片段,可以与氧气结合,而不与一氧化氮结合。他开始为球蛋白的与氧结合部分做基因测序。然后,他用计算机程序来扫描,在基因组数据库中寻找相似的序列。结果在一个单细胞生物上找到了一组相似序列。马莱塔研究了这些蛋白质序列,发现其中一组可以与氧结合,而不与一氧化氮结合。通过轻微地改变序列,马莱塔发现,他可以控制蛋白质结合氧气的紧密度。这种控制水平意味着,Omniox可以设计一种蛋白质,只有在周围氧气含量非常低的时候,才会释放氧气,也就是说,蛋白质必须到达肿瘤缺氧区域,才会释放氧气。

  卡里从前是马莱塔实验室的博士后研究员,2006年共同创办了Omniox公司,开发一种治疗性携氧剂。公司从美国国立癌症研究所和加州大学的定量生物科学研究所融到了大约400万美元的资金。公司目前设在该大学的生物技术新创公司孵化器,QB3车库。

  至今,Omniox已展示了活体动物肿瘤中的蛋白质积聚,而且,蛋白质增加了氧气浓度。

  现在,对于这些蛋白的研究已经在美国国立癌症研究所进行。柴汝库里(与Omniox没有关系)已经开发出用于核磁共振成像的跟踪剂,使他可以作出三维高分辨率的肿瘤氧浓度图。

  柴汝库里使用此方法来研究缺氧肿瘤小鼠体内Omniox试剂的效果。“你有一个非常缺氧的肿瘤,你向动物体内注入Omniox剂,氧化作用增加了,”他说。他正在与通用电气联合开发一种人体规模的成像系统模型。

  Omniox和国立癌症研究所研究的目的,是找出公司制造的哪种蛋白质效果最佳,什么时候应该加入蛋白质,以及这种方法是否真正提高了放射性治疗的有效性。该研究还将寻找任何对外源蛋白危险的免疫反应。如果研究结果是令人鼓舞的,那么,该公司希望于2013年开始在人类患者身上测试。