多囊卵巢综合征(PCOS)是育龄妇女最常见的内分泌紊乱性疾病之一, 是引起不排卵性不孕的主要原因。

PCOS 于1935 年首先由Stein-Leventhal 提出, 为一组表现为闭经、肥胖、多毛、不孕和双侧卵巢呈多囊性增大的综合征, 称之为Stein-Leventhal 综合征。20 世纪50 年代人们注意到, 这类患者临床表现具有许多非典型性, 并发现其主要特征是雄激素水平增高。目前认为, 胰岛素抵抗与高胰岛素血症也是PCOS 的主要特征。

多囊卵巢(PCO)与PCOS 是两个不同的概念。PCO 只表现为卵巢呈多囊性改变, 而无临床症状及血激素的改变, 可由其他疾病引起。

一、患病率

根据不同种族所采用的不同的诊断依据诊断, 育龄期妇女PCOS 的患病率为5 %～ 21%。

二、病因

PCOS 发病的确切原因尚不十分清楚, 有以下两种学说。

1 .遗传理论:主要根据PCOS 呈家族群居现象。家系分析, 得出以常染色体显性和X 连锁显性等不同遗传方式的结论。高雄激素血症和(或)高胰岛素血症可能是PCOS 家族成员同样患病的遗传特征。

2 .非遗传理论:有研究认为, 子宫内激素环境影响成年个体的内分泌状态。孕期暴露于高浓度雄激素的雌性大鼠,成年后会发生不排卵和多囊卵巢。青春期患有贪食等饮食障碍的女性常发生PCOS。另外, 临床上并非所有患PCOS 的单卵双胎的同胞均患此病, 也提示有非遗传因素的作用。

三、病理生理

PCOS 病理生理改变范围广泛, 涉及神经内分泌、糖、脂肪、蛋白质代谢及卵巢局部调控因素异常, 但导致这些变化的原因, 目前尚不清楚。

1 .促性腺激素分泌异常:PCOS 患者血清黄体生成素(LH) 促卵泡激素(FSH)>2～ 3, 是由于下丘脑促性腺激素释放激素(GnRH)脉冲发放频率增高的结果。激素脉冲式分泌的频率和幅度的改变, 可对同一类效应细胞产生不同的反应, 较高频率的GnRH 脉冲, 更多地促进LH 的分泌。

2 .高雄激素血症:PCOS 的一个主要病理生理变化是体内雄激素增多。女性体内的雄激素主要有雄烯二酮、睾酮、脱氢表雄酮(DHEA)、硫酸脱氢表雄酮(DHEAS)及双氢睾酮(DHT)。雄烯二酮和睾酮绝大部分来源于卵巢和肾上腺, 两者各占一半;DHEA 和DHEAS 几乎均来源于肾上腺;DHT 是睾酮经局部皮肤的5α还原酶作用转化而来。

增多的雄激素来源较为复杂。对PCOS 患者行GnRH 激动剂(GnRH-a)兴奋试验时, 血清雄烯二酮、睾酮和17α羟孕酮明显升高, 说明GnRH 、LH 分泌增多可以增强卵泡膜细胞的雄激素合成限速酶——— 细胞色素P450c17α羟化酶的活性, 致使雄激素产生增多。由于细胞色素P450c17α羟化酶具有17α酶和17 , 20 裂解酶的双重活性, 既能在肾上腺表达,又能在卵巢表达, 似乎可以解释PCOS 同时有卵巢和肾上腺源性的雄激素增多。卵泡内适量的雄激素可促进卵泡发育,当过多时, 似乎可干扰LH 对颗粒细胞的作用和卵泡成熟,阻止优势卵泡出现, 并加速卵泡闭锁。

过去一直认为, LH 水平过高是PCOS 患者雄激素过高的原因。最近体内外实验表明, PCOS 患者卵泡膜细胞的细胞色素P450c17α羟化酶活性异常增高。不论LH 刺激与否, 在培养基中均分泌过多的甾体激素;当给予PCOS 患者人绒毛膜促性腺激素(hCG)时, 其分泌17α羟孕酮和雄烯二酮均是亢进的。提示, PCOS 患者卵泡膜细胞上的甾体激素合成系统自身存在某种缺陷, 同样的缺陷也存在于肾上腺。

3.胰岛素抵抗与高胰岛素血症:胰岛素抵抗表现为机体组织对胰岛素敏感性的下降。胰岛素抵抗和高胰岛素血症是许多肥胖和非肥胖的PCOS 患者的一个显著临床表现。目前研究表明, 胰岛素抵抗可能在PCOS 的发病中起着早期和中心的作用。胰岛素抵抗是青春期雄激素增多症的突出表现, 胰岛素通过自身受体增加卵巢和肾上腺甾体激素的合成, 增加垂体LH 的释放, 增高的胰岛素抑制肝脏性激素结合球蛋白(SHBG)的合成。PCOS 体内胰岛素抵抗产生的机制不很清楚, 可能是由于胰岛素信号转导受损所致。胰岛素增敏剂二甲双胍(metformin)可以降低细胞色素P450c17α羟化酶的活性, 改善高雄激素血症。

4.肥胖:体重指数[ 体重(kg) 身高2(m2)] >25 为肥胖。约50%的PCOS 患者是肥胖的, 其中许多患者在出现PCOS临床症状前表现为体重快速增长, 增多的脂肪多集中分布于上身, 尤其腹部和内脏较为明显, 腰、臀围比率>0.83, 形成向心性脂肪分布。已有研究证明, PCOS 肥胖可降低肝脏合成SHBG, 使血清游离睾酮水平增高, 雄激素作用被放大;雄烯二酮在外周脂肪组织芳香化为雌酮的量增多, 产生无周期性变化的高雌酮环境, 加重了不排卵;导致高甘油三脂血症和极低密度脂蛋白胆固醇血症, 促进脂质代谢的紊乱和动脉粥样硬化的形成。有些患者, 降低体重可以改善排卵, 但肥胖和PCOS 的准确关系仍有待阐明。

5 .卵巢局部调控因子异常:原始卵泡发育到初级卵泡的早期, 不受垂体促性腺激素的控制, 其发育取决于卵泡的内在因素。PCOS 的各期卵泡包括窦前卵泡, 均比正常卵巢增多, 这一现象提示PCOS 与正常卵巢之间存在着不同。PCOS的原发障碍可能位于卵巢。

四、临床表现

1 .月经改变:可表现为月经量少、月经稀发、功能性子宫出血、闭经等。

2 .不孕及卵巢黄体功能不全:不孕多由于无排卵所致。

3 .痤疮和多毛:常在口唇上方、乳晕周围、脐下、腹正中线、大腿内侧及肛门周围有长毛。

4 .肥胖:约50%的PCOS 患者是肥胖的。

5 .黑棘皮症:当有胰岛素抵抗合并雄激素过多时, 常出现黑棘皮症。黑棘皮症可发生在颈背部、腋下及阴唇, 呈灰褐色, 皮肤增厚。

6 .卵巢增大:盆腔检查有时可触及一侧或双侧卵巢。

7 .外阴阴道黏膜改变:多表现有一定雌激素水平, 大多有正常分泌物, 即使闭经也多无黏膜潮红。

五、内分泌激素水平的改变

1 .雄激素:血清睾酮、雄烯二酮水平升高, 少数患者DHEA 和DHEAS 水平也升高。SHBG 水平降低。

2 .雌激素:雌酮水平明显增高, 雌二醇水平相当于早、中卵泡期的水平, 雌酮除了与雌二醇之间的相互转化外, 大部分来自雄烯二酮在外周组织局部芳香化酶作用下的转化, 无周期性变化。

3 .促性腺激素:LH 水平升高, 并较恒定地维持在正常妇女月经周期中卵泡期水平, 而FSH 则相当于早卵泡期水平,因此LH FSH>2～ 3。

4 .胰岛素及胰岛素抵抗:约50 %～ 60 %的PCOS 患者呈现为高胰岛素分泌和胰岛素抵抗状态, 有发展为非胰岛素依赖性糖尿病的危险。

5 .泌乳素:血泌乳素水平升高, 约10% ～ 15 %的PCOS 患者表现为轻或中度的高泌乳素血症, 其机制可能为雌激素持续刺激所致。

六、诊断

PCOS 的诊断, 依据临床症状、血激素水平变化及B 超检查进行综合判断, 但目前对PCOS 的诊断标准尚不统一。较常用的标准是:月经异常;血LH FSH>2～ 3 和(或)睾酮水平升高;和(或)雄烯二酮水平升高;雌二醇水平相当于中卵泡期的水平;B 超检查可见卵巢体积增大, 包膜回声增强, 卵巢四周或散在多个(≥10 个)囊性卵泡, 其直径2 ～ 8 mm , 间质回声增强。严格的诊断标准, 应具备上述异常表现中的3 项方可诊断为PCOS。检查血激素水平, 应在取血前3 个月内未用过任何激素类药物, 并于月经来潮3 ～ 5 d 的清晨取血。对于表现为闭经的患者, 应在B 超检查未见优势卵泡(直径>10 mm)时取血。对阴道淋漓出血的患者, 应积极进行诊断性刮宫检查, 以排除子宫内膜增生性病变。对肥胖或父亲有早秃及家族中有糖尿病的患者, 应常规行糖耐量及胰岛素释放试验, 以便早期发现糖尿病。

七、鉴别诊断

1.卵巢产生雄激素的肿瘤:如门细胞瘤、支持-间质细胞瘤, 可产生大量雄激素, 出现男性化表现如喉结、阴蒂增大,血雄激素水平增高等, 可行B 超、CT 检查协助诊断。

2.肾上腺皮质增生:是一种常染色体隐性遗传病, 由于皮质醇生物合成过程中有酶的缺陷所致, 其中以21 羟化酶缺陷最为常见, 可引起17α羟孕酮和雄激素水平增高, 对促肾上腺皮质激素兴奋试验反应亢进。

八、治疗

(一)促排卵药物治疗

1.氯米芬:于自然或人工诱发月经周期的第5 天开始应用, 50 ～ 100 mg d, 共5 d。用药期间应行基础体温测定。

2.人绝经期促性腺激素(hMG):是一种糖蛋白激素, 每支含FSH 、LH 各75 IU, 适用于促性腺激素水平低的患者。常规用法是于自然月经来潮或黄体酮撤退出血的第5 天, 每日肌内注射(肌注)hMG 1 支, 根据B 超监测卵泡发育情况增减用量, 当优势卵泡直径达16 mm 时, 肌注hCG 5 000～ 10 000IU 诱发排卵, 常规用药妊娠率低于30 %, 多胎率高于30%,卵巢过度刺激综合征发生率可达23% 。当有3 个卵泡发育时, 应停用hCG, 以避免卵巢过度刺激综合征的发生。hMG也可和氯米芬联合应用, 以促卵泡发育。

目前, 已有纯FSH 及基因重组FSH。利用卵泡发育FSH阈值理论, 采用低剂量促性腺激素诱导排卵、小剂量FSH 缓慢渐增方案(step-up), 以达到单卵泡发育, 减少多卵泡发育及卵巢过度刺激的发生。

3.GnRH-a :GnRH-a 是一种GnRH 九肽类似物, 开始应用时可使FSH 、LH 释放增加, 持续应用可抑制LH 峰, 避免卵细胞过早黄素化, 与hMG 合用促使卵泡发育, 改善卵细胞质量, 提高妊娠率。

(二)辅助生育治疗

对单纯行促排卵治疗仍未妊娠者, 也可采用体外受精、胚胎移植方法。

(三)多毛的治疗

1.口服避孕药:内含雌、孕激素, 可抑制卵巢和肾上腺合成雄激素, 增加血SHBG 水平, 并可抑制5α还原酶的活性, 对多毛和痤疮有效, 但需服用较长时间。达因-35(diane-35)每片含醋酸环丙孕酮2 mg 、炔雌醇35 μg , 醋酸环丙孕酮具有较强的抗雄激素作用, 更为适用。

2.安体舒通:可以抑制卵巢和肾上腺合成雄激素, 与睾酮竞争毛囊雄激素受体, 每日口服50～200 mg 。

(四)手术治疗

1.卵巢楔形切除术:主要可使雄激素水平有短暂的下降。1956 年, Stein 报道应用卵巢楔形切除术治疗PCOS 取得了很好效果, 许多PCOS 患者恢复了月经周期, 并获得妊娠。此手术因可发生术后盆腔粘连, 影响妊娠, 加之氯米芬诱发排卵药物的问世, 目前已基本不采用。

2.腹腔镜手术:治疗原理同卵巢楔形切除术。1967 年,Palmer 和Brux 首先报道应用腹腔镜手术诱发排卵。现多采用激光将看到的卵泡全部给予汽化和引流, 许多妊娠发生在腹腔镜术后1 ～ 6 个月。主要合并症仍是盆腔粘连, 偶然会发生卵巢萎缩, 适于氯米芬治疗无效的患者。

九、子宫内膜癌的防治

PCOS 患者因长期无排卵, 子宫内膜单纯受雌激素刺激,有文献报道其子宫内膜癌的发生率是正常人群的10 倍。年龄>35 岁或月经持续达10 d 以上, 阴道出血淋漓不净者, 应常规行子宫内膜病理检查, 以期及早发现子宫内膜增生性病变。可采取以下方法预防。

1.口服避孕药:内含雌、孕激素, 可有效防止子宫内膜增生, 适用于月经稀发者, 可服3 个月、停3 个月间断应用。

2.促排卵药:如使用氯米芬诱发排卵, 可使子宫内膜不致长期受单一雌激素的刺激。也可间断应用。

3.孕激素:如安宫黄体酮10 mg d, 每月应用10 d, 停药后来月经。